{"id":867,"date":"2025-02-24T19:50:19","date_gmt":"2025-02-24T19:50:19","guid":{"rendered":"https:\/\/www2.unifap.br\/bionorte\/?p=867"},"modified":"2025-02-25T11:59:45","modified_gmt":"2025-02-25T11:59:45","slug":"defesa-de-tese-vitor-hugo-da-silva-sanches","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www2.unifap.br\/bionorte\/2025\/02\/24\/defesa-de-tese-vitor-hugo-da-silva-sanches\/","title":{"rendered":"Defesa de Tese \u2013 Vitor Hugo da Silva Sanches"},"content":{"rendered":"

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Leucemia Miel\u00f3ide Cr\u00f4nica (LMC) \u00e9 uma doen\u00e7a mieloproliferativa cr\u00f4nica clonal, caracterizada por leucocitose com desvio \u00e0 esquerda, esplenomegalia e pela presen\u00e7a do cromossomo Philadelphia (Ph), que resulta da transloca\u00e7\u00e3o rec\u00edproca e equilibrada entre os bra\u00e7os longos dos cromossomos 9q34 e 22q11, gerando a prote\u00edna h\u00edbrida BCR-ABL, com atividade aumentada de tirosina quinase. Neste estudo o principal objetivo \u00e9 o de candidatos a novos f\u00e1rmacos com atividade antiproliferativa em c\u00e9lulas tumorais leuc\u00eamicas baseados no imatinibe como controle da atividade tirosino-quinase ABL, respons\u00e1vel pela prolifera\u00e7\u00e3o dessas c\u00e9lulas tumorais. Dentre os compostos que apresentam atividade antiproliferativa em c\u00e9lulas tumorais K562 est\u00e1 o 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3ylpyrimidin-2-yl)amino] phenyl]benzamide, o mesilato de imatinibe, um medicamento amplamente conhecido por seu papel como inibidor da tirosina quinase, servindo de refer\u00eancia para a identifica\u00e7\u00e3o e desenvolvimento de novas mol\u00e9culas com potencial terap\u00eautico superior, ele ser\u00e1 o composto piv\u00f4 (template) na busca de compostos promissores, a fim de obter novos f\u00e1rmacos com atividade antiproliferativas nas c\u00e9lulas cancer\u00edgenas K562. Este estudo iniciou-se com uma busca em seis bases de dados, totalizando seis bibliotecas (ChemBridge-DIVERSet, ChemBridge-DIVERSet-EXP, Zinc_Drug Database, Zinc_Natural_Stock, Zinc_FDA_BindingDB, Maybridge) com aproximadamente 2,5 milh\u00f5es de compostos com o objetivo de selecionar potenciais inibidores com atividade antiproliferativa sobre a tirosina quinase quim\u00e9rica codificada pelo gene BCR-ABL. Por meio de bioquimioinform\u00e1tica hier\u00e1rquica, foram realizadas an\u00e1lises toxicol\u00f3gicas e farmacocin\u00e9ticas (ADME\/Tox), predi\u00e7\u00e3o de atividade biol\u00f3gica, simula\u00e7\u00f5es de docking molecular, acessibilidade sint\u00e9tica e rotas sint\u00e9ticas te\u00f3ricas de compostos promissores e sua lipofilicidade e solubilidade em \u00e1gua. As previs\u00f5es ADME\/Tox usando o Top100\/base (600 estruturas), em compara\u00e7\u00e3o com o medicamento comercial mesilato de imatinibe, mostraram que apenas nove exibiram as propriedades desejadas. Na predi\u00e7\u00e3o da atividade biol\u00f3gica, os resultados das nove estruturas selecionadas variaram de 13,7% < Pa < 65,8%, mostrando-as como potenciais inibidoras de prote\u00edna quinase. Nas simula\u00e7\u00f5es de docking molecular, as mol\u00e9culas promissoras LMQC01 e LMQC04 apresentaram valores significativos no direcionamento molecular (PDB 1IEP\u2014resolu\u00e7\u00e3o 2,10 \u00c5). LMQC04 apresentou melhor afinidade de liga\u00e7\u00e3o (\u0394G = \u221212,2 kcal mol \u22121 com varia\u00e7\u00e3o de \u00b13,6 kcal mol \u22121) em rela\u00e7\u00e3o a LMQC01. As mol\u00e9culas LMQC01 e LMQC04 foram avan\u00e7adas para simula\u00e7\u00e3o de din\u00e2mica molecular (MD) seguida por Mec\u00e2nica Molecular com solvata\u00e7\u00e3o generalizada de Born e \u00c1rea de Superf\u00edcie (MM-GBSA); os valores de RMSD e \u0394E compar\u00e1veis, baixos e est\u00e1veis para a prote\u00edna e o ligante em cada complexo sugerem que os compostos selecionados formam um complexo est\u00e1vel com o dom\u00ednio da quinase Abl. Essa estabilidade \u00e9 um indicador positivo de que LMQC01 e LMQC04 podem potencialmente inibir a fun\u00e7\u00e3o enzim\u00e1tica. A an\u00e1lise de acessibilidade sint\u00e9tica (SA) realizada nos servidores web AMBIT e SwissADME mostrou que LMQC01 e LMQC04 podem ser considerados f\u00e1ceis de sintetizar. Nossos resultados in s\u00edlico mostram que essas mol\u00e9culas podem ser potentes inibidores de prote\u00edna quinase com potencial atividade antiproliferativa na tirosina quinase codificada pelo gene BCR-ABL. Conclus\u00f5es: Em conclus\u00e3o, os resultados sugerem que esses ligantes, particularmente LMQC04, podem se ligar fortemente ao alvo estudado e podem ter propriedades ADME\/Tox apropriadas em estudos experimentais. Considerando futuros ensaios in vitro ou in vivo, elaboramos as rotas sint\u00e9ticas te\u00f3ricas dos compostos promissores identificados no presente estudo. Com base em nossas descobertas in s\u00edlico, os ligantes selecionados mostram-se promissores para estudos futuros no desenvolvimento de tratamentos para leucemia mieloide cr\u00f4nica.<\/p>\n

Fonte: o autor<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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