RESUMO
O Sthapylococcus aureus é um microrganismo de alta morbidade e mortalidade, devido as cepas que apresentam mecanismos de resistência a alguns dos principais antibioticos do mercado, impulsionando a necessidade do desenvolvimento de novas opções terapeuticas para tratamento. Neste contexto, o planejamento de medicamentos utilizando técnicas computacionais é uma ferramenta que permite compreender, prever ou explicar o comportamento de moléculas nos sistemas biológicos, otimizando tempo e recursos. Com os avanços tecnológicos, tais métodos computacionais têm ganhado cada vez mais espaço no planejamento e desenvolvimento de fármacos, tendo em vista seu papel preditivo, acelerando a identificação de compostos bioativos. Nesse trabalho, envolvendo triagem virtual baseada em ligantes e estruturas foram empregados técnicas computacionais para identificar potenciais agentes antibacterianos contra cepas de S. aureus. Para alcançar este objetivo, as moléculas foram selecionadas com base nos valores de Concentração Inibitória Mínima (MIC) para S. aureus, variando 0,24 µg/mL a >30 µg/mL oriundas do estudo de Oramas-Royo et al. (2017), o tetrahidroxibenzofurano, um agente antibacteriano com resultado promissor, foi adotado como molécula pivô e oito moléculas derivadas foram consideradas para gerar o modelo farmacóforico. Este modelo foi usado para realizar triagem virtual na plataforma Pharmit, por meio deste resultado, foram selecionadas vinte e quatro moléculas da base de dados Molport®. Utilizando o Índice de Tanimoto, calculado pelo servidor BindingDB, foi possivel selecionar dezoito moléculas com maior similaridade estrutural em relação aos antibioticos comerciais (meticilina e oxacilina). As predições de propriedades farmacocinéticas e toxicológicas (ADME/Tox) foram realizadas nos servidores ProTox II e PREADMET. As moléculas que apresentaram resultados satisfatorios nas análises farmacocinéticas e toxicológicas foram apenas três (LB255, LB320 e LB415). A predição da atividade biologica das estruturas foi realizada utilizando o programa PASS, a molécula LB320 apresentou potencial para atividade antibacteriana. No estudo de Docking Molecular as moléculas promissoras LB255, LB320 e LB415), apresentaram resultados significativos para ambos os alvos moleculares (4CJN e TMK). A molécula promissora LB320 apresentou os melhores resultados nas simulações de Docking. Os complexos obtidos serviram de ponto de partida para simulações de dinâmica molecular, onde todos os ligantes permaneceram interagindo com o local de ligação, nenhum deles se separou da proteína alvo, desta forma pode-se inferir que os resultados obtidos utilizando o docking molecular foram satisfatórios, uma vez que o modo de interação obtido no docking não sofreu alterações bruscas, portanto, sem grandes alterações no modo de ligação dos compostos. Após as simulações de dinâmica molecular, os complexos foram novamente avaliados quanto à sua energia de afinidade, como resultado, todos os complexos demonstraram que podem permanecer interagindo espontaneamente. Na predição de acessibilidade sintética (SA) realizada no AMBIT e no SwissADME mostraram que LB255 e LB415 podem ser consideradas difíceis de sintetizar, porém a LB320 é considerado de fácil sintese. Em conclusão, os resultados sugerem que estes ligantes, particularmente LB320, pode ligar-se fortemente aos alvos estudados e pode ter propriedades ADME/Tox apropriadas em estudos experimentais.
Palavras-chave: Staphylococcus aureus; dibenzofuranos polioxigenados; docking molecular; propriedades ADME/Tox.