Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa crônica clonal, caracterizada por leucocitose com desvio à esquerda, esplenomegalia e pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), que resulta da translocação recíproca e equilibrada entre os braços longos dos cromossomos 9q34 e 22q11, gerando a proteína híbrida BCR-ABL, com atividade aumentada de tirosina quinase. Neste estudo o principal objetivo é o de candidatos a novos fármacos com atividade antiproliferativa em células tumorais leucêmicas baseados no imatinibe como controle da atividade tirosino-quinase ABL, responsável pela proliferação dessas células tumorais. Dentre os compostos que apresentam atividade antiproliferativa em células tumorais K562 está o 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3ylpyrimidin-2-yl)amino] phenyl]benzamide, o mesilato de imatinibe, um medicamento amplamente conhecido por seu papel como inibidor da tirosina quinase, servindo de referência para a identificação e desenvolvimento de novas moléculas com potencial terapêutico superior, ele será o composto pivô (template) na busca de compostos promissores, a fim de obter novos fármacos com atividade antiproliferativas nas células cancerígenas K562. Este estudo iniciou-se com uma busca em seis bases de dados, totalizando seis bibliotecas (ChemBridge-DIVERSet, ChemBridge-DIVERSet-EXP, Zinc_Drug Database, Zinc_Natural_Stock, Zinc_FDA_BindingDB, Maybridge) com aproximadamente 2,5 milhões de compostos com o objetivo de selecionar potenciais inibidores com atividade antiproliferativa sobre a tirosina quinase quimérica codificada pelo gene BCR-ABL. Por meio de bioquimioinformática hierárquica, foram realizadas análises toxicológicas e farmacocinéticas (ADME/Tox), predição de atividade biológica, simulações de docking molecular, acessibilidade sintética e rotas sintéticas teóricas de compostos promissores e sua lipofilicidade e solubilidade em água. As previsões ADME/Tox usando o Top100/base (600 estruturas), em comparação com o medicamento comercial mesilato de imatinibe, mostraram que apenas nove exibiram as propriedades desejadas. Na predição da atividade biológica, os resultados das nove estruturas selecionadas variaram de 13,7% < Pa < 65,8%, mostrando-as como potenciais inibidoras de proteína quinase. Nas simulações de docking molecular, as moléculas promissoras LMQC01 e LMQC04 apresentaram valores significativos no direcionamento molecular (PDB 1IEP—resolução 2,10 Å). LMQC04 apresentou melhor afinidade de ligação (ΔG = −12,2 kcal mol −1 com variação de ±3,6 kcal mol −1) em relação a LMQC01. As moléculas LMQC01 e LMQC04 foram avançadas para simulação de dinâmica molecular (MD) seguida por Mecânica Molecular com solvatação generalizada de Born e Área de Superfície (MM-GBSA); os valores de RMSD e ΔE comparáveis, baixos e estáveis para a proteína e o ligante em cada complexo sugerem que os compostos selecionados formam um complexo estável com o domínio da quinase Abl. Essa estabilidade é um indicador positivo de que LMQC01 e LMQC04 podem potencialmente inibir a função enzimática. A análise de acessibilidade sintética (SA) realizada nos servidores web AMBIT e SwissADME mostrou que LMQC01 e LMQC04 podem ser considerados fáceis de sintetizar. Nossos resultados in sílico mostram que essas moléculas podem ser potentes inibidores de proteína quinase com potencial atividade antiproliferativa na tirosina quinase codificada pelo gene BCR-ABL. Conclusões: Em conclusão, os resultados sugerem que esses ligantes, particularmente LMQC04, podem se ligar fortemente ao alvo estudado e podem ter propriedades ADME/Tox apropriadas em estudos experimentais. Considerando futuros ensaios in vitro ou in vivo, elaboramos as rotas sintéticas teóricas dos compostos promissores identificados no presente estudo. Com base em nossas descobertas in sílico, os ligantes selecionados mostram-se promissores para estudos futuros no desenvolvimento de tratamentos para leucemia mieloide crônica.
Fonte: o autor